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补体与神经系统本人免疫性疾病将碰撞出哪些火花？

2024年9月19~22日，中华医学会第二十七次精神病学学术会议在文明的绿城郑州召开。在神经系统中，符合的补体激活对防守大脑的稳态和日常功能异常迫切，如突触修剪、轴突助长等，但也时常带来病理毁伤，包括神经毒性与神经炎症[1，2]，因此补体在多种神经系统疾病发病机制中的作用获得鄙俚权衡。

全身型重症肌无力（gMG）与视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是神经系统中两种荒原性本人免疫性疾病，本次大会上就有多项答复潜入计划了补体在这些疾病中的疾病病理机制、诊治教授与政策、循证凭证等内容，本文将撷取精彩内容，与君分享。

补体与神经系统免疫性疾病之间那些不得不说的“关联”

补体的默契和发展历程照旧走过了100多年，手脚先天免疫和适合性免疫之间的桥梁，补体能够激活参与适合性免疫和先天免疫响应的细胞，触发和调节多种免疫活动，在这个进程中，补体不单是是感染防止和免疫功能的参与者，还参与多种病理生理活动[3，4]。补体系统可通过经典门路、凝集素门路、旁阶梯径三种门路被激活，形成C3和C5更正酶后产生补体系统的主要效应物[3]。在神经系统中，本人抗体时常通过激活补体导致炎症级联响应及进一步组织毁伤，其中较为典型的包括gMG的抗AChR抗体（IgG1和3亚型）和NMOSD的AQP4抗体（IgG1亚型），通过激活补体经典门路致病[4]。

在gMG中，约85%的gMG患者具有针对AChR的本人抗体。来自实验性本人免疫性重症肌无力（EAMG）动物模子的凭证标明，劝诱EAMG症状需要经典补体门路的激活，稀奇是MAC的形成，AChR抗体与AChR勾通明形成的抗原－抗体复合物，劝诱C1q逐步裂解为C1s，继而起初补体的经典激活门路，在NMJ上形成MAC，顽固NMJ突触后膜，甚至AChR和电压门控Na+通谈的数目大幅镌汰[3]。通过补体基因敲除或遏制补体因子不错改善AChR抗体劝诱的实验性本人免疫性重症肌无力（EAMG）小鼠的症状进一步阐述补体激活是抗AChR抗体阳性患者的要津病理机制[5]。

NMOSD的发病机制主要与AQP4抗体关系，AQP4抗体可通过血脑障蔽干与核心神经，与星形胶质细胞足突上的AQP4发生响应，招募并激活补体，产生补体依赖的细胞毒响应，并形成MAC，从而毁伤乃至融解星形胶质细胞。鞘外补体系统激活和星形胶质细胞劝诱所产生的细胞因子召募嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞等炎性细胞，进一步顽固血脑障蔽，增多了其通透性。同期炎性细胞脱颗粒和星形胶质细胞毁伤劝诱少突胶质细胞继发性毁伤，导致髓鞘加快丢失，轴索毁伤，最终出现关系的神经功能费力[3]。

基于多重经营，评估补体遏制剂果然宇宙获益

中国果然宇宙数据公布：

一窥补体遏制剂诊疗难治性gMG近况

在本次大会上北京病院殷剑讲授分享了《从泛王人门地区部队权衡看C5补体遏制剂的疗效安全性及激素减量数据》的学术内容[6]。

近期我国北京病院、中国东谈主民目田军总病院、目田军总病院第八医学中心、清华大学玉泉病院聚积开展了一项为期12周的果然宇宙权衡（RWE），共纳入72例AChR抗体阳性的难治性成东谈主gMG患者，夸耀经依库珠单抗诊疗4周后患者补体水平着落达94.44%，诊疗12周时这一着落比例防守；诊疗4周后MG-ADL评分着落率达53.33%，至12周时，这一比例为69.18%；诊疗4周后QMG评分着落率达43.35%，至12周时着落率达58.09%；诊疗4周后服用激素日剂量着落率达45%，至12周时这一比例达81.25%；诊疗4周后他克莫司日剂量着落率达20.29%，至12周时这一比例达33%[6]。但该权衡也存在局限性，由于是果然宇宙权衡，该项权衡中患者仍归并接受其他免疫疗法，这可能对依库珠单抗的疗效判定产生影响。

图 殷剑讲授作分享

在海外果然宇宙数据方面，殷剑讲授先容了一项在意大利开展的多中心、回首性权衡驱散[7]。该权衡纳入63例难治性成东谈主gMG患者，其中32例接受依库珠单抗诊疗，均为AChR抗体阳性，31例接受艾加莫德诊疗，包括22例AChR抗体阳性和9例AChR抗体阴性患者。在激素减量方面，该权衡中依库珠单抗组患者泼尼松剂量较基线着落百分比为79.12%，接受艾加莫德诊疗的这一比例为38.23%。与艾加莫德组比较，接受依库珠单抗诊疗的患者激素精打细算后果更优（F=11.728；p=0.001）；月平均减量速率更快（-13.1mg vs -3.2mg；p=0.001），对AChR抗体阳性患者进行对比时也可获得一样论断（-13.1mg vs -4.2mg；p=0.040）[7]。

图 依库珠单抗和艾加莫德诊疗时间激素减量情况

复旦大学附庸华山病院罗苏珊讲授以《C5补体遏制剂在特殊东谈主群中的部队权衡》为题，勾通临床试验案例潜入计划了C5补体遏制剂在gMG患者中的诈欺[8]。

图 罗苏珊讲授作学术分享

在罗苏珊讲授所在华山病院此前开展的一项前瞻性权衡中，分析了4例AChR 抗体阳性的难治性成东谈主gMG患者使用依库珠单抗手脚援手诊疗的结局，患者在危象时间使用成例挽救诊疗失败，或反复发生屡次危象，随后接受依库珠单抗诊疗。驱散夸耀，4例患者的MGFA-QMG和MG-ADL评分经依库珠单抗诊疗后4周后出现改善，而况患者血清CH50和可溶性C5b-9水平执续着落，领导有用的补体遏制[8]；罗苏珊讲授还先容了一项日本多中心果然宇宙权衡驱散，其中答复了11例AChR抗体阳性难治性成东谈主gMG患者使用依库珠单抗诊疗后的结局，包括5名早发型、1名晚发型、5名胸腺瘤关系MG，其中7名患者曾发生过危象。驱散夸耀，经依库珠单抗诊疗后有7例患者结束MMS，其他患者景况获得改善，而况有智商规复至日常糊口[9]。

图 从左到右永诀为：华山病院前瞻性权衡疗效驱散、血清学关系经营变化

在依库珠单抗除外，zilucoplan是另一种经皮下给药的新式大环肽类C5补体遏制剂，以高亲和力特异性、靶向勾通C5并留心其裂解为C5a、C5b，从而禁绝膜挫折复合物（MAC）的生成。一项为期12周的多中心、3 期、立地、双盲、安危剂对照权衡（RAISE）评估了zilucoplan对AChR 抗体阳性 gMG 成年患者的疗效、安全性和耐受性。174例患者以 1:1 的比例立地接受逐日皮下 (SC) 打针 0.3 mg/kg zilucoplan或安危剂。权衡标明，在鄙俚的轻度至重度 AChR 抗体阳性gMG成年患者中，zilucoplan在第 12 周在不同患者和临床大夫答复的驱散中发达出快速、一致且具有统计学酷爱酷爱的获益，患者最常见的不良响应（≥10%）是打针部位响应、上呼吸谈感染和泻肚[10]。

其他在研抗C5药物，如Pozelimab（NCT05070858）、Tesidolumab（NCT02534909）、SKY59等，对gMG的诊疗价值尚处于探索阶段[11]。

补体遏制剂在gMG诊疗领域累积了丰富的循证凭证，从临床果然案例来看也兼具疗效与安全性，而对于补体遏制剂的探索未尝留步。学术分享步骤终端后，中国东谈主民目田军空军军医大学第二附庸病院常婷讲授、王人门医科大学宣武病院邸丽讲授、河南省东谈主民病院崔新征讲授、南昌大学第一附庸病院洪谈俊讲授勾通循证凭证及临床用药教授对生物制剂的起初时机、诊疗东谈主群、持久用药等伸开了权衡。

常婷讲授谈到，在结束MG疗效与安全性“双达标”的诊疗地点方面，靶向药物起效时间更快，尽早起初诊疗可能带来更大获益。邸丽讲授则分享谈，就临床教授而言，对于传统多种药物诊疗无效、激素或免疫制剂不耐受或有使用禁忌的患者以及即使达到相识景况但眼肌症状永恒无法改善的患者而言，靶向生物制剂或者会有更好的疗效。崔新征讲授分享谈，在胸外科对于全身型、危重型MG患者，需要将病情遗弃在稳依期方可进行手术，减少术后发生危象的情况。洪谈俊讲授则谈到，对于gMG以及使用免疫遏制剂时出现感染的患者给予生物制剂有彰着疗效，能减少免疫遏制剂和激素用量，持久使用生物制剂时奈何进行个体化精确诊疗以及对于举座免疫调控的影响仍需进一步探索。

针对NMOSD，补体遏制剂的起初时机及持久措置有哪些在意事项？

在本次会议上，天津医科大学总病院杨春生讲授详备透露了补体遏制剂在AQP4抗体阳性NMOSD中的机制。

图 杨春生讲授作学术分享

在NMOSD的发病进程中，当先，AQP4抗体在外周产生后通过受损的血脑障蔽干与CNS，随后与星形胶质细胞足突名义的AQP4勾通明激活补体，产生C5a和C5b-9（MAC），炎症因子C5a召募炎症细胞干与CNS，形成炎症细胞浸润与脱颗粒，与C5b-9（MAC）共同作用裂解和杀伤星形胶质细胞，终末受挫折后的星形胶质细胞产生细胞因子进一步顽固 BBB，导致广博的炎性细胞浸润，进而引起继发性的少突胶质细胞毁伤、脱髓鞘、神经元毁伤[12]。

图 NMOSD发病机制

凭借精确打击补体激活步骤的机制，补体遏制剂在立地对照权衡及果然宇宙中对AQP4抗体阳性NMOSD均展现出精雅的疗效与安全性。王人门医科大学附庸北京同仁病院王佳伟讲授对此进行了详备先容与总结。

图 王佳伟讲授作分享

王佳伟讲授分享了一项日本上市后果然宇宙权衡的中期驱散，该权衡纳入68例AQP4抗体阳性NMOSD患者，驱散夸耀，依库珠单抗诊疗后ARR较诊疗2年前的0.74降至0.02，同期还不雅察到诊疗后激素平均日剂量镌汰67.1%，剂量>10 mg/天的患者比例从诊疗前24-20周时的45.6%降至诊疗48-52周时的23.1%和100-104周的0%[13]。在安全性方面，总体而言与依库珠单抗III期临床磨真金不怕火PREVENT过甚OLE的安全性驱散保执一致，永诀有10例和7例患者答复了药物不良响应和严重性药物不良响应，接受依库珠单抗诊疗时间未答复脑膜炎球菌感染，无患者去世[13]。在NMOSD发病早期诈欺补体遏制剂，越早纷扰对神经组织的毁伤越小，对于其可能会引起脑膜炎球菌感染的担忧，可通过留心性接种疫苗、留心性使用抗生素应答。

在其他补体遏制剂方面，Cinryze是一种纯化的东谈主C1-INH，能够遏制C1r 和C1激活，并使其与抗体勾通时失活。此前一项单中心、I期、灵通标签磨真金不怕火权衡纳入10例NMOSD患者，经C1-INH诊疗后可削弱神经系统损害并改善预后，其有用性及安全性仍需进一步通过立地、双盲、安危剂对照的前瞻性磨真金不怕火来探究[14]。

在权衡步骤，中山大学附庸第一病院冯慧宇讲授、华中科技大学同济医学院附庸同济病院田代实讲授、河南省东谈主民病院黄月讲授、苏州大学附庸第一病院薛群讲授从作用机制和临床诈欺角度计划了补体遏制剂的起初时机以及持久措置中的诈欺。夙昔补体遏制剂在NMOSD急性期的诈欺值得进一步探索，包括评价其单药诊疗以及与激素冲击、血浆置换等传统时候联用时的疗效与安全性。NMOSD患者处于急性期时如对传总揽疗时候响应欠安或不行耐受，此时从表面上来说可诈欺补体遏制剂实时“熄灭”，尤其对于既往发达为症状难以遗弃的高危患者。持久使用依库珠单抗时更坑诰单药使用，进而更准确地评估药物持久疗效。

结语

补体系统是东谈主体免疫系统的一部分，通过一系列复杂的响应门路参与免疫应答和炎症响应。然则，当补体系统过度激活时，可能会导致一系列炎性或本人免疫性疾病的发生。在gMG和NMOSD中，补体系统的活化逐步被以为是疾病进展的主要驱动要素。在此配景下补体遏制剂出现了，其在立地对照临床磨真金不怕火、果然宇宙中展现出留心NMOSD复发、升迁MG诊疗地点达标率等方面的精雅疗效，并沉稳显流露快速起效、助力激素过甚他免疫遏制剂减量的特色。刻下有更多不同靶点的补体遏制剂处于研发之中，有望为神经系统本人免疫性疾病带来更多诊疗遴荐。通过了解靶向药物的作用机制与诊疗特征，可更好地领导临床实践的开展，从而结束更为精确的个体化诊疗，夙昔靶向药物在诈欺时机、个体化诊疗及不同场景下的诈欺等方面仍值得进行潜入探索并总结教授。

参考文件：

[1] Fatoba O， et al. The FEBS Journal， 2022， 289(8): 2085-2109.

[2] Chen Y，et al. Biomolecules. 2022 Feb; 12(2): 337.

[3] 中华神经科杂志， 2022，55(5) : 536-543.

[4] Dalakas MC， et al. Nat Rev Neurol. 2020 Nov;16(11):601-617.

[5] Tuzun E， et al. J Autoimmun， 2011，37(2):136-143.

[6] 殷剑.从泛王人门地区部队权衡看C5补体遏制剂的疗效安全性及激素减量数据[C].中华医学会第二十七次精神病学学术会议.2024年9月21日.

[7] Pane C， et al. J Neurol .2024 Jul 30.

[8] 罗苏珊.C5补体遏制剂在特殊东谈主群中的部队权衡[C].中华医学会第二十七次精神病学学术会议.2024年9月21日.

[9] Oyama M， et al. Ther Adv Neurol Disord. 2020 Mar 18;13:1756286420904207.

[10] Howard JF Jr， et al. Lancet Neurol. 2023 May;22(5):395-406.

[11] Dalakas MC. Expert Rev Clin Immunol.

[12] Dutra BG， et al.Radiographics 2018;38:169–193.

[13] Ther Adv Neurol Disord. 2023 Jun 30:16:17562864231181177.

[14] Levy M， et al. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2014 Apr 24;1(1):e5.

审批编码：CN-144291 落伍日历：2024-12-24

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