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胰高血糖素（glucagon，GCG）的发现已有百年历史。从拮抗剂到昂然剂，GCG的成药之路历经攻击，到如今，GCG与胰高糖素样肽-1（GLP-1）联接建筑的双靶点或多靶点昂然剂，已经成为糖尿病、痴肥等代谢疾病药物研发的要害倡导。GCG受体昂然可增多脂肪代谢和能量破钞，在GLP-1受体昂然扼制食欲的基础上，进一步增强减重效果，助力药物研发。更热切的是，GCG受体主要在肝脏抒发，其激活能舒缓肝脏炎症，提高肝细胞存活率，阐明成功的肝脏保护作用。

代谢相等与肝脏炎症有何相干？

GCG受体昂然缓解肝脏炎症的具体机制是什么？

GCG/GLP-1双受体昂然剂缓解肝脏炎症的效果奈何？

带着这些问题，咱们采访了肝胆范畴大家清华大学附庸北京清华长庚病院魏来西宾，请他为咱们通晓代谢相等导致肝脏脂肪变性和炎症的机制，以及GCG/GLP-1双受体昂然剂在肝脏炎症范畴的最新斟酌进展和垄断出息。

魏来西宾：

肝脏在生理状态下，即便握续濒临各式抗原和危急信号的挑战，也能保握一种免疫耐受的状态，这成绩于免疫细胞和非免疫细胞之间的精密合营[1]。而当肝细胞内脂质过度积攒时，会导致细胞代谢应激，进而激活免疫受体当然杀伤细胞2族成员D（NKG2D）的“应激配体”抒发上调。这如故由近似于多米诺骨牌效应的肇始点，触发了一系列免疫系统的四百四病，最终可能演变为无益的慢性炎症[2]。具体而言，其发展经由可阐述为：

肝脏脂肪变性：当机体超量饮食、发生胰岛素抵牾，导致脂肪组织延伸，脂肪组织会开释更多游离脂肪酸（FFA）。此外，转录因子上调脂肪酸合成和代谢通路中的要害酶，如乙酰辅酶A羧化酶、脂肪酸合成酶和硬脂酰辅酶A去敷裕酶。这导致重新脂肪合成（DNL）增多，游离脂肪酸增多。肝脏中的游离脂肪酸不错被改动为甘油三酯，当游离脂肪酸过多时，肝脏合成的甘油三酯也会增多，杰出肝脏的转运才调。过量的甘油三酯在肝细胞中蓄积，导致脂肪变性，即肝脏细胞内脂肪的相等积攒。

肝脏炎症变成：过量游离脂肪酸β氧化产糊口性氧（ROS），以及脂肪变性经由中产生的毒性脂类，如溶血磷脂酰胆碱（LPCs）、二酰基甘油（DAGs）和神经酰胺，通过氧化应激和内质网应激随后激活炎性小体，导致肝细胞挫伤、炎症细胞召募和凋一火/坏死[3]。

肝脏的炎症响应，大约可分为三个阶段：

第一阶段，组织驻留的免疫细胞大概感知肝细胞的应激状态，并开释促炎介质如白细胞介素（IL）-17A；

第二阶段，促炎细胞（主如果骨髓系细胞）被召募至肝脏，如肿瘤坏死因子（TNF）、（TGF）-β和IL-1β，进一步引发炎症响应；

第三阶段，淋巴细胞（包括扶直性T细胞17、CD8 T细胞和B细胞）的召募加重了炎症响应，相宜性免疫细胞的参与导致了平庸的组织挫伤。其特征是纤维化和细胞因子的产生[2]。

图1 肝脏脂肪变性的炎症响应阶段[2]

魏来西宾：

比年来，胰高血糖素样肽-1受体昂然剂（GLP-1RA）在减重和2型糖尿病（T2DM）的颐养中赢得了显耀后果，为代谢相干性疾病的药物研发带来了新的但愿。但是，有限的临床斟酌知道，GLP-1RA在改善代谢性脂肪性肝病的炎症方面效果欠佳[3]。这是由于肝细胞、Kupffer细胞和星状细胞不抒发典型的GLP-1受体，因此，频繁觉得GLP-1RA对脂肪肝的影响主要通过对大脑、胰腺等路线镌汰食欲和体重，减少餐后脂卵白分泌，并舒缓全身和组织炎症，迤逦改善肝脏获益[4，5]。

反不雅GCG受体，其主要在肝细胞中抒发。肝脏GCG受体激活，成功影响肝脏炎症经由，带来多重的、成功的肝脏获益。具体效应包括[4，6，7]：

减少肝脏脂肪变性，镌汰脂毒性，改善肝脏炎症。肝脏GCG受体激活，促使卵白激酶A（PKA）磷酸化，从而减少糖原合成，增多糖异生，进而减少肝脏脂肪变性和脂毒性。同期，GCG受体昂然通过支援肝脏中的脂质代谢，镌汰重生脂肪生成，减少肝脏甘油三酯的积攒，从而减少肝脏炎症的激流水平。

增强线粒体功能。GCG受体昂然可激活PKA信号通路，从而增多过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARGC1A）的转录，增多线粒体盘活并提高线粒体氧化才调，镌汰氧化应激，从而提高肝细胞的基础耗氧率和最大耗氧率，改善肝脏糖脂代谢[7]。

GCG受体激活还可刺激体内成纤维细胞助长因子21（FGF21）的抒发和分泌，其可起到一部剖析救作用，举例指引核因子E2相干因子2（NRF2）核易位，扼制巨噬细胞抒发促炎细胞因子，从而阻断核因子κB（NF-κB）激活。FGF21还可显耀镌汰肝星形细胞（HSC）活化和增殖，减少Kupffer细胞和挫伤肝细胞促纤维化因子的抒发和分泌[6，7]。

这些作用机制，为GCG受体昂然剂在缓解肝脏炎症中提供了新的相识，知道其潜在垄断出息。

魏来西宾：

GCG受体昂然因其在代谢通路中的支援作用而受到关心，GCG/GLP-1双受体昂然剂的斟酌也成为了一个新的斟酌热门。GCG受体主要在肝脏中抒发，激活肝脏GCG受体，带来多重、成功的肝脏获益。这种双管王人下的设施可能为肝脏获益提供更灵验的惩处决策，尤其是在那些对单一GLP-1RA颐养响应欠安的患者中。

一项在代谢相干脂肪性肝炎（MASH）小鼠模子中进行的斟酌，旨在评估GCG/GLP-1双受体昂然剂改善肝脏炎症和纤维化的作用。该斟酌使用GCG/GLP-1双受体昂然剂握续6周，评估肝内炎症、纤维化等情况。肝内炎症通过小叶炎症的分级来评估（0-2），纤维化通过肝脏α平滑肌昂然卵白（α-SMA）的总含量（mg）来评估[8]，α-SMA是肝星状细胞激活的热切符号。斟酌摈弃知道，GCG/GLP-1双受体昂然剂颐养组显耀镌汰肝脏炎症评分和肝脏α-SMA水平。且效果优于GLP-1RA。这标明GCG/GLP-1双受体昂然剂大概改善肝脏炎症和纤维化，可能会成为MASH的潜在颐养药物。

魏来西宾：

GCG/GLP-1双受体昂然剂针对MASH相宜症的斟酌已参预临床II期阶段，将来将更进一步探索相干范畴的垄断。

现在，玛仕度肽是全球研发程度最快的GCG/GLP-1双受体昂然剂，其瞻望2025年在国内上市，获批降糖和减重双相宜症。玛仕度肽是基于东说念主体自然激素胃泌酸支援素（Oxyntomodulin，OXM）更动而成的GCG/GLP-1双受体昂然剂。在中国痴肥或超重且伴有至少一种体重相干并吞症东说念主群中进行的临床III期斟酌（GLORY-1）探索性分析知道，关于基线肝脏脂肪含量≥10%的患者，玛仕度肽颐养可舒缓肝脏脂肪最高达80.2%，且推崇出精粹的安全性和耐受性。跟着更多临床数据的积攒，玛仕度肽在改善肝脏炎症方面的作用将得到更深化的斟酌，进一步揭示其在相干范畴的潜在作用。

魏来西宾：

痴肥过火相干代谢性疾病，与肝脏脂肪变性、肝脏炎症等病变之间存在着密切的关系。举例，痴肥、代谢疾病与肝脏相干病变如脂肪变性、肝脏炎症之间，是常见的“共患病组合”[9]；超重的代谢相干肝脏疾病患者的代谢包袱更重[10]；痴肥过火相干代谢性疾病，可促进肝脏脂肪变性向肝脏炎症、肝纤维化及肝繁难进展[11]；痴肥、肝脏炎症等均增多心血管不良事件的远期风险[12]。

痴肥过火相干代谢性疾病，已成为一个辞让淡薄的民众卫生问题。它们不仅影响个体的糊口质地，还显耀增多永久健康风险。因此，关心痴肥过火相干代谢性疾病的热切性不问可知，积极颐养痴肥过火代谢相等，关于镌汰肝脏脂肪变性相干疾病的发生风险、改善代谢现象、减少心血劳动件等严重并发症的发生至关热切。

玛仕度肽是全球临床研发程度最快的GCG/GLP-1双受体昂然剂。基于玛仕度肽的减重、降糖相宜症以过火私有的肝脏保护作用，期待其将来上市，为稠密超重/痴肥并吞脂肪肝的患者提供更好的颐养经受。

大家简介

魏来 西宾

清华大学附庸北京清华长庚病院副院长

清华大学附庸北京清华长庚病院肝胆胰中心主任

全国卫生组织病毒性肝炎防治本事和战略委员会委员

亚太肝病学会通知长

中华医学会肝病学分会名誉主任委员

好意思国肝病学会非乙醇性肝病学组全球委员会委员

Journal of Viral Hepatitis 杂志 副主编

Journal of Clinical and Translational Hepatology 杂志 副主

中联肝健康促进中心计事长

参考文件：

[1]Cheng， M. L.， Nakib， D.， Perciani， C. T. and MacParland， S. A.， The immune niche of the liver. Clin. Sci. (Colch) 2021. 135: 2445–2466.

[2]Mladenić K， Lenartić M， Marinović S， Polić B， Wensveen FM. The \"Domino effect\" in MASLD: The inflammatory cascade of steatohepatitis. Eur J Immunol. 2024;54(4):e2149641.

[3]Loomba R， Abdelmalek MF， et al. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023 Jun;8(6):511-522.

[4]Boland ML， et al. Nat Metab. 2020 May;2(5):413-431.

[5]Yabut JM， Drucker DJ. Et al. Endocr Rev. 2023 Jan 12;44(1):14-32.

[6]Habegger KM， Stemmer K， et al. Diabetes.2013 May;62(5):1453-63.

[7]Tillman EJ， Rolph T. Front Endocrinol(Lausanne). 2020 Dec 14;11:601290.

[8]Patel V， et al. Coagonist of GLP-1 and Gcg receptor ameliorates development of non-alcoholic fatty liver disease. Cardiovasc Hematol Agents Med Chem 16， 35–43 (2018).

[9]Man，et al. Gastroenterology. 2023 Oct;165(4):1025-1040.

[10]Tang A， Ng CH et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2023 Jul;21(7):1750-1760.e12. Kim H， Lee DS， An TH， et al. Metabolic Spectrum of Liver Failure in Type 2 Diabetes and Obesity: From NAFLD to NASH to HCC. Int J Mol Sci. 2021;22(9):4495. Published 2021 Apr 26.

[11]Kouvari M，Chrysohoou C，Skoumas J，et al.Metabolism，2022，:154893.

[12]Lee H， Lee YH， Kim SU， et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2021 Oct;19(10):2138-2147.e10.

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